Цивилизация

Идентичные близнецы не идентичны

Может ли только у одного из однояйцевых близнецов быть генетическое заболевание, шизофрения, аутизм, астма, ревматизм, рак, а у другого нет? Сегодня ответы на такие и подобные вопросы ищут все больше родителей и ученых, так как в мире рождается все больше и больше близнецов.

Ежегодно их появляется 1,6 миллиона, так что у каждого 42 ребенка есть близнец. Парадокс сегодняшней эпидемии бесплодия заключается в том, что чем больше для борьбы с ним используется гормональная терапия, особенно экстракорпоральное оплодотворение, тем больше многоплодных беременностей вообще и, что удивительно, больше однояйцевых близнецов. В какой степени однояйцевые близнецы по существу идентичны? Этим вопросом задаются ученые, ведь даже самые догматические предположения можно пересмотреть новыми научными методами.

Мы предполагаем, что, поскольку однояйцевые близнецы возникают в результате объединения одной и той же яйцеклетки с одним и тем же сперматозоидом в одну и ту же зиготу, они генетически идентичны. Несмотря на важную роль, которую однояйцевые близнецы сыграли в исследованиях, мало что известно об их геномных различиях. Итак, были проведены сотни, а то и тысячи масштабных исследований однояйцевых близнецов (до развития геномики предполагалось, что они монозиготны, т.к. они были одного пола и очень внешне похожи) в самых разных областях науки: от психологии до ревматологии, предполагающих без каких-либо специальных молекулярных доказательств, что они абсолютно идентичны генетически.

Лишь в январе 2021 года на страницах научного журнала «Nature Genetics» биологи из Исландского университета в Рейкьявике по-настоящему исследовали тему идентичности «однояйцевых» близнецов (а точнее их стволовые клетки для репродуктивных клеток — яйцеклеток и сперматозоидов) и определили, что... однояйцевые близнецы могут генетически отличаться друг от друга. [1]

Тканевые сообщения от асцидий

Более того, исследование, проведенное в Исландии, показало, что иногда клетки, из которых состоит тело каждого близнеца, дополнительно различаются по своей сути с точки зрения мутаций, накопленных на ранних стадиях эмбрионального развития. Из каждой мутирующей клетки раннего эмбриона в конечном итоге будет получена определенная клеточная линия, а значит, ткань и, наконец, орган плода. Стоит разобраться в том, что эмбриологам известно давно, хотя в основном благодаря изучению ранних эмбрионов некоторых удивительных морских существ (моллюсков, асцидий, морских ежей), а затем и мышей, а не человека. В эмбриональном развитии животных наблюдаются два основных явления: детерминация и регуляция.
В какой степени однояйцевые близнецы по существу идентичны? На фото молодые актеры Каетан и Антони Боровски, которые в 2016 году снялись в фильме «За синей дверью». Фото PAP/StrefaGwiazd/Marcin Kmieciński
Детерминация означает, что если мы возьмем очень ранний зародыш, скажем, асцидии и разделим его на две части, то из каждой разовьется только «половинка» личинки асцидии. Обычно верхняя или нижняя. С другой стороны, регуляция развития — которая была подробно изучена, например, на эмбрионе мыши — означает, что если клетку раннего эмбриона переместить в место, отличное от того, где она была изначально, она разовьется во что-то другое - в соответствии с новым местом, где она находится, а не тем, из которого она была взята. А в зародыше клетки не только размножаются и растут, но и очень интенсивно двигаются.

Мы уже знаем часть молекулярной истории этих явлений, которые сосуществуют в эмбриональном развитии (хотя у млекопитающих их больше и они продолжаются на протяжении большей части жизни эмбриона). Многие из них благодаря замечательному польскому эмбриологу профессору Анджею Тарковскому из Варшавского университета, который умер в 2016 году. Но не все, особенно когда речь идет о развитии раннего человеческого эмбриона, известно науке. Однако прогресс микроскопической техники и молекулярной генетики позволяет более точно проследить судьбу каждой клетки зародыша и его потомства, т. е. клеток, образующихся в результате ее деления, — всю линию развития данной клетки. Это позволяет нам лучше понять, почему и в каких аспектах (как генетически обусловленных, так и зависящих от среды) однояйцевые близнецы не идентичны.

Многоплодие из бесплодия

Частота рождения близнецов в США составляет примерно 33 на 1000 новорожденных и 12,5 на 1000 в Австралии. В отличие от распространенности близнецов разнояйцевых, которая является самой высокой для коренного африканского населения и самой низкой для азиатских этнических групп, уровень рождаемости однояйцевых близнецов одинаков для всего человечества. Что может свидетельствовать о том, что их появление в этом мире особо генетически не детерминировано (примерно 4 из 1000). Еще одно подтверждение того, что более частые беременности близнецами имеют некую генетическую, но пока не установленную причину, унаследованную от матери. Разнояйцевые близнецы (женщины) рождают близнецов с частотой 1 из 60 новорожденных. Тогда как в случае разнояйцевых близнецов-мужчин (которые берут участие в оплодотворении), рождаются близнецы с частотой 1 на 125 новорожденных. Для однояйцевых близнецов такой корреляции не наблюдается.

Земля – безлюдная планета

Антинатализм набирает все большую популярность в странах запада, хотя от перенаселения эти государства не страдают.

узнать больше
Резкий рост числа рождений близнецов, тройняшек и полизиготных четверняшек произошел, когда в конце 1970-х годов были разработаны новые методы лечения бесплодия, в основном с использованием гормонов для стимуляции овуляции более чем одной яйцеклетки. От 5 до 12 процентов женщин, прошедших лечение, имеют многоплодную полизиготную беременность. При лечении, при котором зрелые яйцеклетки забирают и оплодотворяют вне тела женщины (экстракорпоральное оплодотворение), как минимум два эмбриона обычно переносят обратно в матку, чтобы увеличить шансы на успешную имплантацию хотя бы одного. Вероятность многоплодной беременности увеличивается с увеличением количества переносимых эмбрионов. Удивительно, но лечение с помощью технологии ЭКО, по-видимому, также увеличивает частоту однояйцевых двойных беременностей, но на данном этапе ученые не понимают, почему.

Данные Центрального статистического управления за 2002–2010 годы показывают, что число новорожденных близнецов в Польше увеличилось на 46%. С 1987 года, когда с помощью метода ЭКО родился первый польский ребенок, число близнецов в Польше увеличилось на целых 75 процентов! Однако эта восходящая тенденция не сохранилась (методы экстракорпорального оплодотворения не так популярны и доступны в Польше, как во многих других странах с нашим уровнем экономического развития), и в 2017 году на долю многоплодных родов приходилось менее 1,5 процента всех рождений. Это не плохая новость. Это связано с тем, что многоплодная беременность подвергается высокому риску, особенно когда в утробе матери развиваются трое или более детей. Поэтому многие ведущие специалисты в области лечения бесплодия методами in vitro (ЭКО) в настоящее время рекомендуют переносить в матку только один эмбрион за один раз и уж точно не более двух.

Только один из близнецов может быть болен?

Как я уже вспоминала, близнецы долгое время находились в центре внимания науки, хотя и предполагалось, что монозиготные близнецы генетически идентичны. Близнецов, которые были разлучены в раннем детстве, также иногда искали, но не их гены были ответственны за любые наблюдаемые между ними различия, а условия их роста. Ключевой вопрос всегда таков: какая часть того, что нас составляет, определяется непосредственно нашими генами, а что определяется вне их?
Многоплодная беременность относится к группе высокого риска, в том числе Сиамская беременность. Эти камерунские близнецы Элизабет и Мэри родились со сросшимися бедрами, разделенными после 27-часовой операции в Стамбуле в 2021 году. Родители Ричард и Кэролайн Акве сидят рядом с ними. Фото Acibadem Hospital/Handout/Anadolu Agency via Getty Images
В результате многолетних наблюдений и небольших точечных исследований выяснилось, что у однояйцевых близнецов вероятность развития астмы более чем в два раза выше, чем у разнояйцевых близнецов. Однако примерно в 40% случаев астма развилась только у одного близнеца из одной пары. Исследования также показали, что если у одного из однояйцевых детей шизофрения, существует 30-50% вероятность того, что у другого близнеца также разовьется шизофрения.

Исследователи также обнаружили, что если один из близнецов не является нейронормативным в спектре аутизма (РАС), существует 96-процентный риск того, что другой тоже будет в этом спектре. Однако при рассмотрении симптомов РАС у обоих детей различия очевидны и статистически значимы. Было подсчитано, что генетические факторы способствовали лишь 9% причин изменчивости симптомов РАС в исследуемой паре близнецов. Авторы предыдущих исследований не смогли объяснить причины различий в тяжести симптомов РАС, но — возможно, совершенно ошибочно — они исключают генетические причины, «поскольку у близнецов одинаковая ДНК».

Безусловно, многоплодная беременность связана с рядом очень неблагоприятных для развития плода факторов, таких как повышенный стресс беременной и акушерки, проблемы с правильным расположением внутри матки, ускоренным прерывание беременности (большинство многоплодных беременностей подразумевают роды за месяц и даже более до назначенной даты от зачатия, по сравнению с одноплодной беременностью), низкая масса тела при рождении детей. Поэтому не все можно списывать на гены, ведь многоплодная беременность во многом отличается от одиночной. Конечно, опять же - при статистическом анализе пришлось бы сравнивать многоплодную беременность с монозиготной многоплодной беременностью, предполагая, что последние являются генетически идентичными плодами. А это не так.

Как упакуют себе ДНК, так заболеют

Есть много примеров болезней, когда теоретически идентичные однояйцевые близнецы вовсе не идентичны. Ученые уже давно изучают причины иммунных нарушений только у одного из них. Сегодня в научном журнале Nature Communications исследования, проведенные Институтом Сенгера (Wellcome Sanger Institute) и Испанским научно-исследовательским институтом лейкемии им. Хосе Каррераса (Josep Carreras Leukemia Research Institute), показали, что ответ на одно из этих расстройств лежит в изменениях как в коммуникации иммунных клеток, так и в эпигеноме. То есть ряде биологических процессов, записанных не в последовательности наших генов, а в трехмерной упаковке ДНК в ядре клетки. Эта упаковка регулирует функцию генов более или менее так же, как упаковка нашего чемодана регулирует наш повседневный гардероб, если молния на чемодане порвется и мы сможем просунуть только одну руку, чтобы вытащить то, что сверху.[2]

К нам прилетают 100 000. А улететь могут уже полмиллиона

Они – мастера использования энергии, но также и мастера голодания, ведь могут обходиться без пищи до четырех недель.

узнать больше
В рамках этого исследования был создан первый каталог, который описывает в отношении одной клетки состояние, известное как общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН). Наиболее очевидным при этом врожденном дефекте иммунной системы является неспособность пациента вырабатывать эффективные антитела. Больной склонен к персистирующим или рецидивирующим инфекциям, особенно легких и пищеварительной системы, и диагноз ставится через 6-7 лет после появления первых симптомов. Антитела вырабатываются В-лимфоцитами с дефектами ОВИН, которые вызывают проблемы с межклеточной коммуникацией. Для выработки антител В-лимфоцитам нужна стимуляция со стороны других клеток — иммунная система постоянно говорит о потенциальных опасностях, клетки представляют другим клеткам чужеродные частицы, как сарафанное радио, и они возвращают команды: «Делись, вырабатывай антитела!» Или наоборот: «придержи лошадей!».

Однако в случае ОВИН наиболее распространенная коммуникативная неспособность участвовать в сети передачи информации связана с эпигенетическими изменениями. Поэтому различия между однояйцевыми близнецами — кроме мутаций, которые, однако, противоречат распространенному мнению — заключаются в несколько иной упаковке ДНК в ядрах клеток. Механизмы, приводящие к эпигенетическим изменениям, еще более загадочны, чем те, которые приводят к мутациям ДНК. Однако известно одно: когда клетки в своем развитии проходят через эмбрион, ничто не меняется так динамично, как изображение их ДНК в 3D.

Таким образом, примерно 20% случаев ОВИН можно отнести к дефекту одного из генов, связанных с заболеванием, — то есть какой-то мутации. Но поскольку четыре из пяти случаев остаются в значительной степени необъяснимыми, а монозиготные близнецы в целом имеют мало генетических отличий от остальной популяции, мутации нельзя винить в этом. Однако это означает, что близнецы, один с симптомами ОВИН, а другой нет, идеально подходят для того, чтобы задавать вопросы о других причинах ОВИН, потому что, хотя это редкое заболевание, оно распространено среди них: 1 случай на 25 000 человек.

Исследования однояйцевых близнецов имеют больше смысла теперь, когда наконец установлено, что между ними существуют геномные различия. Они позволяют быстро вытащить из гущи то, что важно помимо мутаций. Тем более, что секвенирование всего генома человека (проект недавно завершился — мы уже знаем все от первой до последней буквы) стало дешевле, а значит, и доступнее. Придет день, когда будут созданы эпигенетические лекарства — как видите, они нужны. И тогда клетки однояйцевых близнецов, один из которых болеет болезнью, а другой кажется нетронутым, станут прекрасным материалом для исследований и испытаний.

А для сомневающихся в том, что однояйцевые близнецы биологически не идентичны, свидетельством пусть будет факт, что отпечатки пальцев у них не одинаковые - что обусловлено также генетически и не только генетически. Что полезно, когда только один из близнецов вступит в противоречие с законом, а это возможно, потому что ментально и с точки зрения личности однояйцевые близнецы могут быть очень разными.

– Магдалена Кавалец-Сегонд
– перевод Надин Алейник

TVP ЕЖЕНЕДЕЛЬНИК. Редакторы и авторы

Сноски:

[1] Они различаются в среднем на 5,2 ранних мутации развития, и около 15% однояйцевых близнецов имеют значительное количество этих ранних мутаций, характерных только для одного из них. Почему были изучены стволовые клетки для ооцитов и сперматозоидов? Потому что мы опять предполагаем, но на основании определенных молекулярных тестов, проведенных за последние 5 лет, что уровень мутаций в течение жизни организма самый низкий (особенно в молодом организме). Кроме того, эти клетки в зародыше «дедифференцируются» (то есть становятся настоящими предшественниками гамет и не будут ничем иным, создавая так называемую зародышевую клеточную линию) на очень ранней стадии развития зародыша.

Конечно, используя генетический материал родителей и потомства этих близнецов, были выявлены мутации, которые произошли до того, как конкретная яйцеклетка и сперматозоид дали начало зиготе, которая при распаде привела к появлению близнецов. Известны случаи, когда близнец возник из одной клеточной линии, имевшейся в массе клеток еще до деления раннего зародыша на две, а также случаи, когда близнец возник из нескольких клеточных линий, т. е. зародыш распался на половинки (не обязательно равные!), в клетках которых уже произошли различные мутации.

Как понимать это исследование? Мы должны включить наше воображение. Итак, представьте себе зиготу. Это единственная клетка, в которой объединены материнский и отцовский генетические материалы. Через несколько десятков часов происходит первое деление этой клетки надвое. Обычно мы считаем, что это когда эмбрион может (с частотой 1 на 200-250 живорождений) разделиться на два отдельных эмбриона. Как выяснилось… не обязательно. Разделение эмбриона может произойти позже, когда он состоит уже из десятка-другого или нескольких десятков клеток (скажем, 8-16-64). Обычно это происходит между первым и седьмым днями после зачатия, хотя в более редких случаях близнецы могут появиться между 8 и 13 днями. Чем позже эмбрион разделится, тем больше клеток будет у каждого дочернего эмбриона.

Каждая из двух клеток, образовавшихся из зиготы, осуществляет свою репликацию ДНК — то есть теоретически в ней могут появиться новые мутации. И, конечно же, они появляются совершенно независимо у каждого из них и у их клеточных потомков. Правда, эти первые клеточные деления идут очень медленно — во многом для того, чтобы как можно точнее продублировать ДНК и трижды все проверить, прежде чем «выпустить в печать». Поэтому не будет мутаций в самом начале, когда клетки зародыша лишь медленно делятся и не растут. Молодой зародыш такого же размера, как и бывшая зигота, только тогда клетки не только делятся, но и «набирают массу».

возврат

[2] Эпигенетика в основном основана на метилировании ДНК (чаще всего это химическое изменение одного из строительных блоков ДНК, называемого С), которое может отключать гены. Это также связано с действием белков, на которые наматывается ДНК, чтобы получить ее трехмерную структуру, причем некоторые фрагменты находятся под рукой, а другие глубоко замаскированы.

возврат

Источники:

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29450-x
https://www.nature.com/articles/s41588-020-00755-1.epdf
https://www.reproductivefacts.org/news-and-publications/patient-fact-sheets-and-booklets/documents/fact-sheets-and-info-booklets/multiple-pregnancy-and-birth-twins-triplets-and-high-order-multiples-booklet/
Главное фото: В мире рождается все больше и больше близнецов. Ежегодно их появляется 1,6 млн. Фото Gabuchan z Rzymu, Włochy - https://www.flickr.com/photos/gabuchan/2552404/, CC BY-SA 2.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=91508276
узнать больше
Цивилизация Последний выпуск
Литовцы полюбили Польшу
Выросло поколение без предубеждений, без негативного багажа, смотрящее в будущее. России эта ситуация решительно мешает.
Цивилизация Последний выпуск
Путин начал войну. Кто её закончит?
Кремлевские группировки уже потихоньку ведут борьбу за захват власти после смерти президента.
Цивилизация Последний выпуск
Когда исчезнет пластик?
Он чаще вызывает болезнь Хасимото, рак, бесплодие, ожирение, а также диабет II типа.
Цивилизация Предыдущий выпуск
Почему Финляндия и Швеция отказываются от нейтралитета?
Более 60 процентов шведов и до 76 процентов финнов поддерживают вступление в НАТО.
Цивилизация Предыдущий выпуск
Пропавшая без вести в младенчестве. Найдена через 40 лет
Ее родителей убили, а она пропала в младенчестве.